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On cite souvent à ce sujet l'exemple du rétrovirus du koala, qui donne des tumeurs assez horribles et qui s'est récemment intégré à une lignée germinale de je ne sais plus quelle colonie de koalas, leur conférant une forme d'immunité, mais je n'ai pas réussi à trouver de source assez précise.

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il y a une heure, Jesrad a dit :

Via Peter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516275/

De même que l’abus d’antibiotiques promeut les souches bactériennes résistantes aux antibios, la vaccination non-neutralisante promeut les variants virulents et résistants au vaccin...

Paint me surprised...

 

Remarque, la bonne nouvelle c'est que les résistances s'effacent dès que cesse la pression de sélection malavisée.

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1 hour ago, Jesrad said:

Via Peter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516275/

De même que l’abus d’antibiotiques promeut les souches bactériennes résistantes aux antibios, la vaccination non-neutralisante promeut les variants virulents et résistants au vaccin...

C'est ce qu'on apprenait voilà presque 40 ans dans une fac de pharmacie traumatisée par le décès de son doyen  ( Philippe Maupas) faut dire qu'à l'époque tu passais toute ta vie pour mettre au point un vaccin, et finissais nobélisable...désolée, je n'ai plus mes polycops....

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On 8/14/2021 at 7:06 PM, Jesrad said:

Via Peter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516275/

De même que l’abus d’antibiotiques promeut les souches bactériennes résistantes aux antibios, la vaccination non-neutralisante promeut les variants virulents et résistants au vaccin...

 

On 8/14/2021 at 8:30 PM, Rincevent said:

Paint me surprised...

 

Remarque, la bonne nouvelle c'est que les résistances s'effacent dès que cesse la pression de sélection malavisée.

 

Vu que les consequences négatives sont probablement principalement pour les non-vaccinés, je pense que cela ne remet pas en cause l'intérêt de la vaccination...(je ne juge pas)

 

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Mais c'est vrai que ça remet en cause l'argument "les non-vaccinés profitent de la vaccination des autres". Non, peut-être pas, il y donc bien potentiellement des effets négatifs aussi... Reste à voir la balance finale... (et au fait, ça ne concerne que les poulets au dessus, pas encore le COVID, si?)

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On 7/27/2021 at 10:15 AM, Lancelot said:

Si seulement un être brillant, généreux et beau pouvait utiliser ces données pour les regrouper dans un même plot, le rendre cyclique sur une année et, osons rêver, le mettre à jour toutes les semaines...

Et modeste ! 

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On 8/16/2021 at 12:30 PM, Antoninov said:

Vu que les consequences négatives sont probablement principalement pour les non-vaccinés, je pense que cela ne remet pas en cause l'intérêt de la vaccination...(je ne juge pas)

Surtout le mot clé c'est promouvoir et non pas développer. En cas de pandémie il y a de toute façon de millions de variants, tous plus ou moins capable d'infecter.

Et comme l'immunité obtenue après infection exercera la même pression, je ne vois pas en quoi la vaccination empirerait la situation. L'intérêt de la vaccination de ce point de vue là est de permettre de réduire la population de départ susceptible de produire des variants.

Il y a aussi un truc à envisager, c'est qu'aujourd'hui on se rapproche de vaccin adaptable rapidement pour lutter contre les variants.

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non, il y a bien une difference favorable a l'immunite naturelle qui est bien plus large et diverse, allant bien au dela d'une approche anticorps seulement, par rapport a une approche etroite anticorps seulement.

 

On ne repetera jamais assez que l'imminite naturelle au SARS dure au moins 17. 

 

EDIT: 17 ans

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16 minutes ago, Nick de Cusa said:

non, il y a bien une difference favorable a l'immunite naturelle qui est bien plus large et diverse, allant bien au dela d'une approche anticorps seulement, par rapport a une approche etroite anticorps seulement.

C'est pas dépendant de la conception du vaccin ? Que ce soit le cas pour les vaccins actuels contre le sars-cov2 je veux bien l'imaginer, mais c'est pas forcément une caractéristique de tous les vaccins.

Rien n'empêche de modifier le vaccin actuel pour élargir la protection. On peut même simuler les mutations pour les classer selon l'effet qu'elles auront sur l'infectiosité. Donc au final on pourrait même créer un vaccin qui anticipe les formes plus virulentes. Et qui exerce une pression de sélection vers des variants moins dangereux.

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il y a 7 minutes, Noob a dit :

C'est pas plus dépendant de la conception du vaccin ? Que ce soit le cas pour les vaccins actuels contre le sars-cov2 je veux bien l'imaginer, mais c'est pas forcément une caractéristique de tous les vaccins.

Disons que les vaccins basés sur des virus complets, qu'ils soient tués ou affaiblis, ont plus de chance de répliquer une immunité large que ceux qui sont ciblés sur un unique antigène (en l'occurrence, la spicule).

  • Yea 2
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27 minutes ago, Rincevent said:

Disons que les vaccins basés sur des virus complets, qu'ils soient tués ou affaiblis, ont plus de chance de répliquer une immunité large que ceux qui sont ciblés sur un unique antigène (en l'occurrence, la spicule).

Justement, une fois qu'on sait ça, on peut mettre ce qu'on veut dans le vaccin. On pourrait même anticiper les mutations les plus dangereuses et les plus probables. 

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Il y a 1 heure, Noob a dit :

On pourrait même anticiper les mutations les plus dangereuses et les plus probables.

Hmmm, anticiper des déplacements aléatoires dans un espace à très grande dimensionnalité et hautement non-linéaire ? Tu dis ça sérieusement ?

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2 hours ago, Rincevent said:

Hmmm, anticiper des déplacements aléatoires dans un espace à très grande dimensionnalité et hautement non-linéaire ? Tu dis ça sérieusement ?

Le plus sérieusement du monde, faut que je retrouve le papier auquel je pense. J'ai fermé le lien hier damn it. Mais c'est pas si fou à imaginer. On sait que la contrainte c'est la compatibilité avec ACE2 et que les mutations n'arrivent pas par paquet de 100 à chaque fois.

En ce qui concerne la spike, il y a environ 200 bases qui codent la zone qui se lient à l'ACE2, donc on peut faire des simulations en swappant les bases pour trouver les mutations les plus dangereuses. Si tu supposes une seule mutation ça ne te fais que 800 alternatives à tester. Ça reste des heuristiques, mais dans la réalité une longue suite de mutations n'apparait pas non plus au pif, elle est le résultat d'une suite de petites améliorations. Et ça on a l'occasion de l'observer pour réajuster la recherche. Et il y a sans doute encore des tas d'astuces à découvrir pour réduire l'espace de recherche.

EDIT: Vala j'ai retrouvé, d'abord le thread qui vulgarise avec le point clé:

Par contre je retrouve pas la figure dans ce papier https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.292078v2

Pour ceux qui veulent rechercher, voici les papier de Tyler Starr sur biorxiv https://www.biorxiv.org/search/author1%3ATyler%2BN.%2BStarr%2B

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il y a 10 minutes, Noob a dit :

Le plus sérieusement du monde, faut que je retrouve le papier auquel je pense.

Je le lirai avec intérêt. Mais pour le moment je reste très sceptique, notamment pour les raisons que voici :

 

il y a 10 minutes, Noob a dit :

On sait que la contrainte c'est la compatibilité avec ACE2

Il n'y a pas que la compatibilité, aka l'affinité (la capacité à s'emboîter et à activer la cible) qui soit en jeu, il y a aussi l'avidité (la capacité à s'approcher de la cible de manière plus fiable que par simple mouvement brownien). Déjà, pas certain que les simulations prennent en compte les deux facteurs à la fois.

 

Oh, et tu savais que le virus peut aussi pénétrer d'autres types de cellules par les récepteurs L-SIGN ou DC_SIGN ?

 

il y a 16 minutes, Noob a dit :

les mutations n'arrivent pas par paquet de 100 à chaque fois.

Non, mais par paquets de quatre ou cinq ça arrive, notamment pour les souches qui passent par un hôte animal (c'est le cas de la souche "visons", qui a donné la deuxième vague). Et ça porte l'espace de recherche à la puissance correspondante.

il y a 21 minutes, Noob a dit :

En ce qui concerne la spike, il y a environ 200 bases qui la codent

La spicule du Sars-Cov-2 fait 1273 acides aminés, pas 200. La zone de contact en fait sans doute moins, mais le reste de la protéine ne sert pas à rien, notamment pour ce qui est de l'intégrité de l'assemblage du trimère.

il y a 23 minutes, Noob a dit :

donc on peut faire des simulations

AlphaFold a certes constitué une avancée majeure dans ce sens, mais même 90 % de réussite n'est pas 100 % (et vu le nombre de molécules à simuler, ça commence à faire beaucoup de trous dans la raquette, d'autant qu'en fait le vrai pourcentage de réussite est nettement inférieur parce que le critère retenu était purement géométrique et pas fonctionnel).

 

Ah, et je n'ai pas vu les détails, mais si AlphaFold a réussi à simuler des conformations protéiques, je doute fort qu'il ait simulé des polymères protéiques (la spicule est un trimère), ni des glycoprotéines (ce qu'est la spicule).

 

il y a 29 minutes, Noob a dit :

en swappant les bases pour trouver les mutations les plus dangereuses

Pourquoi swapper (je suppose que tu parles de SNPs), plutôt que d'envisager des délétions, insertions, ou même des mutations multi-bases plus complexes ? Avec de telles hypothèses "simplificatrices", la raquette va vite avoir un format timbre-poste.

 

il y a 33 minutes, Noob a dit :

Si tu supposes une seule mutation ça ne te fais que 800 alternatives à tester.

Avec des "si"... je te laisse compléter le proverbe. J'ai détaillé plus haut pourquoi aucun de ces "si" ne me semblait crédible dans l'état actuel des choses, même de loin.

 

il y a 37 minutes, Noob a dit :

dans la réalité une longue suite de mutations n'apparait pas non plus au pif, elle est le résultat d'une suite de petites améliorations

Oui et non. Natura non facit saltus (ou en tous cas pas trop), mais l'évolution est procède souvent par "recuit" (un passage par des étapes dégradées qui permettent d'accéder à des optima distants, impossibles à atteindre en ne sélectionnant que les mutations neutres ou améliorantes).



TL;DR : il y a beaucoup de choses prometteuses, mais prétendre qu'on pourra à court terme utiliser ça productivement et de manière routinière, c'est donner de faux espoirs. La technologie ne me semble pas mature, et ses promoteurs non plus. ;) Restreindre l'espace des recherches quand la nature l'explore en entier, c'est se condamner à se faire surprendre à chaque fois par des trucs qu'on n'avait pas prévus, non pas parce qu'on ne les connaissait pas, mais parce qu'on a refusé de les prendre en compte. Ce n'est pas une possibilité, c'est une promesse, parce que "Life, uh, finds a way".

  • Yea 1
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5 hours ago, Nick de Cusa said:

non, il y a bien une difference favorable a l'immunite naturelle qui est bien plus large et diverse, allant bien au dela d'une approche anticorps seulement, par rapport a une approche etroite anticorps seulement.

 

On ne repetera jamais assez que l'imminite naturelle au SARS dure au moins 17. 

 

17 mois?

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il y a 57 minutes, Noob a dit :

Le plus sérieusement du monde, faut que je retrouve le papier auquel je pense. J'ai fermé le lien hier damn it. Mais c'est pas si fou à imaginer. On sait que la contrainte c'est la compatibilité avec ACE2 et que les mutations n'arrivent pas par paquet de 100 à chaque fois.

En ce qui concerne la spike, il y a environ 200 bases qui codent la zone qui se lient à l'ACE2, donc on peut faire des simulations en swappant les bases pour trouver les mutations les plus dangereuses. Si tu supposes une seule mutation ça ne te fais que 800 alternatives à tester. Ça reste des heuristiques, mais dans la réalité une longue suite de mutations n'apparait pas non plus au pif, elle est le résultat d'une suite de petites améliorations. Et ça on a l'occasion de l'observer pour réajuster la recherche. Et il y a sans doute encore des tas d'astuces à découvrir pour réduire l'espace de recherche.

EDIT: Vala j'ai retrouvé, d'abord le thread qui vulgarise avec le point clé:

Par contre je retrouve pas la figure dans ce papier https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.292078v2

Pour ceux qui veulent rechercher, voici les papier de Tyler Starr sur biorxiv https://www.biorxiv.org/search/author1%3ATyler%2BN.%2BStarr%2B

Je te trouve bien confiant dans la science. 

Les mutations sont imprévisibles, c'est comme l'ordre spontanée vs planification étatique. Tout ne se passe pas comme prévu.

  • Yea 1
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Ok, alors le premier papier a un scope à la fois différent et beaucoup plus humble : il s'agit de prévoir les mutations, uniquement dans le "receptor-binding domain" (RBD), qui permettraient à la spicule d'échapper aux anticorps. C'est une application beaucoup plus crédible, même si je pense qu'il faut voir ça comme une piste pour générer de nouvelles idées, et non pas comme l'intégralité de ce qu'il y a à trouver.

 

Première limite trouvée en parcourant le papier : l'équipe n'a testé que 10 anticorps différents (il est à parier qu'il y en a beaucoup plus, ils le mentionnent eux-mêmes). Un point positif, la prise en compte des "mutants with decreased ACE2 affinity that might enable antibody escape". Mais comme prévu, leur "nearly all possible amino-acid mutations in the 201-residue RBD" est un pieux mensonge ; au mieux, ils ont testé la plupart des SNPs qui gardaient un RBD vaguement compatible avec ACE2, pas l'ensemble de la spicule, et notamment pas les autres domaines intéressants.

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9 hours ago, Rincevent said:

Oui mais tant que ce sont les mêmes zones qui servent à faire la liaison on s'en fout.

9 hours ago, Rincevent said:

Non, mais par paquets de quatre ou cinq ça arrive, notamment pour les souches qui passent par un hôte animal (c'est le cas de la souche "visons", qui a donné la deuxième vague). Et ça porte l'espace de recherche à la puissance correspondante.

Bien sûr, mais en l'occurrence tu réduis nettement l'espace de recherche tu passes de 4000^200 à 4000^5, c'est pas rien comme amélioration. De plus ce qui compte c'est de développer une heuristique que tu peux valider expérimentalement, visiter l'espace entier ne sert absolument à rien.

On ne cherche pas une garantie sur l'optimum.

9 hours ago, Rincevent said:

La spicule du Sars-Cov-2 fait 1273 acides aminés, pas 200. La zone de contact en fait sans doute moins, mais le reste de la protéine ne sert pas à rien, notamment pour ce qui est de l'intégrité de l'assemblage du trimère.

Oui c'est moi qui me suis brouté en éditant, le RBD fait 201 bases et c'est de ça dont je voulais parler.

9 hours ago, Rincevent said:

 

AlphaFold a certes constitué une avancée majeure dans ce sens, mais même 90 % de réussite n'est pas 100 % (et vu le nombre de molécules à simuler, ça commence à faire beaucoup de trous dans la raquette, d'autant qu'en fait le vrai pourcentage de réussite est nettement inférieur parce que le critère retenu était purement géométrique et pas fonctionnel).

Ah, et je n'ai pas vu les détails, mais si AlphaFold a réussi à simuler des conformations protéiques, je doute fort qu'il ait simulé des polymères protéiques (la spicule est un trimère), ni des glycoprotéines (ce qu'est la spicule).

Il me semble que si.

Quote

We confirmed that our system provided an accurate prediction for the experimentally determined SARS-CoV-2 spike protein structure shared in the Protein Data Bank, and this gave us confidence that our model predictions on other proteins may be useful.

https://deepmind.com/research/open-source/computational-predictions-of-protein-structures-associated-with-COVID-19

9 hours ago, Rincevent said:

Pourquoi swapper (je suppose que tu parles de SNPs), plutôt que d'envisager des délétions, insertions, ou même des mutations multi-bases plus complexes ? Avec de telles hypothèses "simplificatrices", la raquette va vite avoir un format timbre-poste.

Bien sûr, mais c'est un outil d'analyse. Ça peut te permettre d'estimer comment le virus a de bonne chance d'échapper au anticorps et d'anticiper en conséquence.

9 hours ago, Rincevent said:

Oui et non. Natura non facit saltus (ou en tous cas pas trop), mais l'évolution est procède souvent par "recuit" (un passage par des étapes dégradées qui permettent d'accéder à des optima distants, impossibles à atteindre en ne sélectionnant que les mutations neutres ou améliorantes).

C'est vrai, seulement le but principal n'est pas forcément d'atteindre un médicament ou vaccin universel, mais de faire mieux que ce que l'immunité naturelle peut offrir. Toute amélioration significative est bonne à prendre.  

8 hours ago, Rincevent said:

Ok, alors le premier papier a un scope à la fois différent et beaucoup plus humble : il s'agit de prévoir les mutations, uniquement dans le "receptor-binding domain" (RBD), qui permettraient à la spicule d'échapper aux anticorps. C'est une application beaucoup plus crédible, même si je pense qu'il faut voir ça comme une piste pour générer de nouvelles idées, et non pas comme l'intégralité de ce qu'il y a à trouver.

Vi c'est moi qui me suis brouté plus tôt. C'est justement cette simplification qui rend le problème beaucoup plus faisable. 

8 hours ago, Rincevent said:

Mais comme prévu, leur "nearly all possible amino-acid mutations in the 201-residue RBD" est un pieux mensonge ; au mieux, ils ont testé la plupart des SNPs qui gardaient un RBD vaguement compatible avec ACE2, pas l'ensemble de la spicule, et notamment pas les autres domaines intéressants.

Où est le problème ? La fonction du RBD est la liaison donc s'il est incapable de se lier à quoi que ce soit tu as gagné. Surtout que les anticorps naturels le cible en priorité (selon wiki >60% des anticorps).

En plus pour en revenir à la discussion plus globale avec Nick, il est très probable que seul les anticorps contre la spicule soient neutralisants ce qui rend d'autant plus pertinent de s'y intéresser.

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4 hours ago, Noob said:

...

En plus pour en revenir à la discussion plus globale avec Nick, il est très probable que seul les anticorps contre la spicule soient neutralisants ce qui rend d'autant plus pertinent de s'y intéresser.

Je ne suis pas sûr de ce que tu entends par ça. Le système immunitaire bien plus d'armes que juste les anticorps. 

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Il y a 12 heures, Noob a dit :

Oui mais tant que ce sont les mêmes zones qui servent à faire la liaison on s'en fout.

Pas du tout, l'affinité et l'avidité pour deux récepteurs différents n'auront probablement rien à voir.

 

Edit : de toute façon, c'est une autre zone (le N-terminal domain) qui s'accroche aux récepteurs L-SIGN et DC-SIGN.

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

visiter l'espace entier ne sert absolument à rien.

Je te l'accorde, mais il est nécessaire d'explorer tout l'espace ce que la nature peut elle-même explorer, sans quoi on finit vite par avoir beaucoup plus de trous que de raquette.

 

Pour AlphaFold, il faut se souvenir de la métrique utilisée pour déclarer que la simulation est un succès ou non. La métrique utilisée dans le concours CASP était en gros la somme des erreurs sur les positions des atomes de carbone de la chaîne principale ; mais à en croire divers commentateurs (j'ai lu les réactions de Stephen Curry et de Philip Ball, entre autres), l'erreur moyenne résiduelle est encore beaucoup trop grande pour avoir un modèle réellement fonctionnel des protéines mutées (la forme générale est plutôt OK, ce sont les détails qui coincent, ces mêmes détails qui sont cruciaux pour les calculs d'affinité, détails qui, de plus, reposent lourdement sur les autres atomes, ainsi que sur les oses qui viennent s'attacher à la protéine).

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

Bien sûr, mais c'est un outil d'analyse. Ça peut te permettre d'estimer comment le virus a de bonne chance d'échapper au anticorps et d'anticiper en conséquence.

Ça permet d'anticiper une partie des manières dont le virus pourra échapper à certains anticorps. Dit comme ça, c'est tout de suite beaucoup moins proche de "anticiper les mutations les plus dangereuses et les plus probables", sous-entendu "toutes".

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

C'est vrai, seulement le but principal n'est pas forcément d'atteindre un médicament ou vaccin universel, mais de faire mieux que ce que l'immunité naturelle peut offrir.

Pour faire mieux que l’immunité naturelle, il faudrait déjà faire vaguement aussi bien ; ce n'est pas le cas.

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

C'est justement cette simplification qui rend le problème beaucoup plus faisable. 

Evolution. Doesn't. Care. C'est intéressant de partir sur des hypothèses simplificatrices pour développer un outil qui permet d'explorer une petite partie du réel et d'anticiper certains évènements qui pourraient s'y passer, mais crois bien que l'évolution se tamponne bien le coquillard de ce qui arrange telle ou telle équipe de recherche, et que toute hypothèse simplificatrice est une porte grande ouverte à ce qu'elle mette les chercheurs trop confiants en échec.

 

Je suis super partisan de multiplier les approches innovantes dans ce genre, mais à chaque fois qu'une équipe prétend sauver le monde et révolutionner les choses, je suis extrêmement méfiant. Je suis devenu allergique au millénarisme scientiste, par respect pour la science.

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

En plus pour en revenir à la discussion plus globale avec Nick, il est très probable que seul les anticorps contre la spicule soient neutralisants

Je ne suis pas super convaincu. Si c'était le cas, on n'observerait pas un si grand écart de robustesse entre l'immunité post-infection et l'immunité post-injection. Mais sans doute l'avenir apportera-t-il davantage de "deaunnées sur le Quauvide".

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1 hour ago, Rincevent said:

Je ne suis pas super convaincu. Si c'était le cas, on n'observerait pas un si grand écart de robustesse entre l'immunité post-infection et l'immunité post-injection. Mais sans doute l'avenir apportera-t-il davantage de "deaunnées sur le Quauvide".

Qu'entends-tu par robustesse et dans quelle sens est l'écart ? La robustesse aux variants ?

J'ai un peu abandonner la collecte d'info sur le sujet, mais j'en était resté à les vaccins ont l'air de bien tenir face aux variants du moments en ce qui concerne les formes graves. 

Et je n'ai rien en tête au sujet de l'immunité post-infection, ni dans un sens ni dans l'autre. Juste qu'à cause des populations vaccinnées en premier il est normal d'avoir une surreprésentation des cas graves parmi les vaccinés. Les plus jeunes étant moins vaccinés et plus actifs il est normal qu'ils surreprésentent les cas de covid légers.

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Il y a 2 heures, Noob a dit :

Qu'entends-tu par robustesse et dans quelle sens est l'écart ? La robustesse aux variants ?

Oui. Typiquement le paramètre qu'on ne connaîtra finement qu'une fois qu'on aura beaucoup de recul, et qu'en attendant on ne peut sérieusement estimer que par heuristique.

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33 minutes ago, Rincevent said:

Oui. Typiquement le paramètre qu'on ne connaîtra finement qu'une fois qu'on aura beaucoup de recul, et qu'en attendant on ne peut sérieusement estimer que par heuristique.

Mais tu en as dit plus que ça non ? Tu parles d'un "si grand écart", tu as des trucs plus précis ?

Sinon le bon article c'est celui-ci, publié dans Cell.

https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0092867420310035?token=5E0DF2CD674D0712EDE095CF4D711DF811EF127F6BBF1AEDE5DF233D72A5AA0BE7E23FA5ABD415D24142E4FEC449039A&originRegion=eu-west-1&originCreation=20210822172806Et un talk si tu préfères:

 

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