Coronavirus : publications scientifiques, cartes, statistiques, essais cliniques etc.

[Noob]

9 hours ago, Rincevent said:

Oh, et tu savais que le virus peut aussi pénétrer d'autres types de cellules par les récepteurs L-SIGN ou DC_SIGN ?

Oui mais tant que ce sont les mêmes zones qui servent à faire la liaison on s'en fout.

9 hours ago, Rincevent said:

Non, mais par paquets de quatre ou cinq ça arrive, notamment pour les souches qui passent par un hôte animal (c'est le cas de la souche "visons", qui a donné la deuxième vague). Et ça porte l'espace de recherche à la puissance correspondante.

Bien sûr, mais en l'occurrence tu réduis nettement l'espace de recherche tu passes de 4000^200 à 4000^5, c'est pas rien comme amélioration. De plus ce qui compte c'est de développer une heuristique que tu peux valider expérimentalement, visiter l'espace entier ne sert absolument à rien.

On ne cherche pas une garantie sur l'optimum.

9 hours ago, Rincevent said:

La spicule du Sars-Cov-2 fait 1273 acides aminés, pas 200. La zone de contact en fait sans doute moins, mais le reste de la protéine ne sert pas à rien, notamment pour ce qui est de l'intégrité de l'assemblage du trimère.

Oui c'est moi qui me suis brouté en éditant, le RBD fait 201 bases et c'est de ça dont je voulais parler.

9 hours ago, Rincevent said:

 

AlphaFold a certes constitué une avancée majeure dans ce sens, mais même 90 % de réussite n'est pas 100 % (et vu le nombre de molécules à simuler, ça commence à faire beaucoup de trous dans la raquette, d'autant qu'en fait le vrai pourcentage de réussite est nettement inférieur parce que le critère retenu était purement géométrique et pas fonctionnel).

Ah, et je n'ai pas vu les détails, mais si AlphaFold a réussi à simuler des conformations protéiques, je doute fort qu'il ait simulé des polymères protéiques (la spicule est un trimère), ni des glycoprotéines (ce qu'est la spicule).

Il me semble que si.

Quote

We confirmed that our system provided an accurate prediction for the experimentally determined SARS-CoV-2 spike protein structure shared in the Protein Data Bank, and this gave us confidence that our model predictions on other proteins may be useful.

https://deepmind.com/research/open-source/computational-predictions-of-protein-structures-associated-with-COVID-19

9 hours ago, Rincevent said:

Pourquoi swapper (je suppose que tu parles de SNPs), plutôt que d'envisager des délétions, insertions, ou même des mutations multi-bases plus complexes ? Avec de telles hypothèses "simplificatrices", la raquette va vite avoir un format timbre-poste.

Bien sûr, mais c'est un outil d'analyse. Ça peut te permettre d'estimer comment le virus a de bonne chance d'échapper au anticorps et d'anticiper en conséquence.

9 hours ago, Rincevent said:

Oui et non. Natura non facit saltus (ou en tous cas pas trop), mais l'évolution est procède souvent par "recuit" (un passage par des étapes dégradées qui permettent d'accéder à des optima distants, impossibles à atteindre en ne sélectionnant que les mutations neutres ou améliorantes).

C'est vrai, seulement le but principal n'est pas forcément d'atteindre un médicament ou vaccin universel, mais de faire mieux que ce que l'immunité naturelle peut offrir. Toute amélioration significative est bonne à prendre.  

8 hours ago, Rincevent said:

Ok, alors le premier papier a un scope à la fois différent et beaucoup plus humble : il s'agit de prévoir les mutations, uniquement dans le "receptor-binding domain" (RBD), qui permettraient à la spicule d'échapper aux anticorps. C'est une application beaucoup plus crédible, même si je pense qu'il faut voir ça comme une piste pour générer de nouvelles idées, et non pas comme l'intégralité de ce qu'il y a à trouver.

Vi c'est moi qui me suis brouté plus tôt. C'est justement cette simplification qui rend le problème beaucoup plus faisable. 

8 hours ago, Rincevent said:

Mais comme prévu, leur "nearly all possible amino-acid mutations in the 201-residue RBD" est un pieux mensonge ; au mieux, ils ont testé la plupart des SNPs qui gardaient un RBD vaguement compatible avec ACE2, pas l'ensemble de la spicule, et notamment pas les autres domaines intéressants.

Où est le problème ? La fonction du RBD est la liaison donc s'il est incapable de se lier à quoi que ce soit tu as gagné. Surtout que les anticorps naturels le cible en priorité (selon wiki >60% des anticorps).

En plus pour en revenir à la discussion plus globale avec Nick, il est très probable que seul les anticorps contre la spicule soient neutralisants ce qui rend d'autant plus pertinent de s'y intéresser.

[Nick de Cusa]

4 hours ago, Noob said:

...

En plus pour en revenir à la discussion plus globale avec Nick, il est très probable que seul les anticorps contre la spicule soient neutralisants ce qui rend d'autant plus pertinent de s'y intéresser.

Je ne suis pas sûr de ce que tu entends par ça. Le système immunitaire bien plus d'armes que juste les anticorps. 

[Rincevent]

Il y a 12 heures, Noob a dit :

Oui mais tant que ce sont les mêmes zones qui servent à faire la liaison on s'en fout.

Pas du tout, l'affinité et l'avidité pour deux récepteurs différents n'auront probablement rien à voir.

 

Edit : de toute façon, c'est une autre zone (le N-terminal domain) qui s'accroche aux récepteurs L-SIGN et DC-SIGN.

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

visiter l'espace entier ne sert absolument à rien.

Je te l'accorde, mais il est nécessaire d'explorer tout l'espace ce que la nature peut elle-même explorer, sans quoi on finit vite par avoir beaucoup plus de trous que de raquette.

 

Pour AlphaFold, il faut se souvenir de la métrique utilisée pour déclarer que la simulation est un succès ou non. La métrique utilisée dans le concours CASP était en gros la somme des erreurs sur les positions des atomes de carbone de la chaîne principale ; mais à en croire divers commentateurs (j'ai lu les réactions de Stephen Curry et de Philip Ball, entre autres), l'erreur moyenne résiduelle est encore beaucoup trop grande pour avoir un modèle réellement fonctionnel des protéines mutées (la forme générale est plutôt OK, ce sont les détails qui coincent, ces mêmes détails qui sont cruciaux pour les calculs d'affinité, détails qui, de plus, reposent lourdement sur les autres atomes, ainsi que sur les oses qui viennent s'attacher à la protéine).

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

Bien sûr, mais c'est un outil d'analyse. Ça peut te permettre d'estimer comment le virus a de bonne chance d'échapper au anticorps et d'anticiper en conséquence.

Ça permet d'anticiper une partie des manières dont le virus pourra échapper à certains anticorps. Dit comme ça, c'est tout de suite beaucoup moins proche de "anticiper les mutations les plus dangereuses et les plus probables", sous-entendu "toutes".

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

C'est vrai, seulement le but principal n'est pas forcément d'atteindre un médicament ou vaccin universel, mais de faire mieux que ce que l'immunité naturelle peut offrir.

Pour faire mieux que l’immunité naturelle, il faudrait déjà faire vaguement aussi bien ; ce n'est pas le cas.

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

C'est justement cette simplification qui rend le problème beaucoup plus faisable. 

Evolution. Doesn't. Care. C'est intéressant de partir sur des hypothèses simplificatrices pour développer un outil qui permet d'explorer une petite partie du réel et d'anticiper certains évènements qui pourraient s'y passer, mais crois bien que l'évolution se tamponne bien le coquillard de ce qui arrange telle ou telle équipe de recherche, et que toute hypothèse simplificatrice est une porte grande ouverte à ce qu'elle mette les chercheurs trop confiants en échec.

 

Je suis super partisan de multiplier les approches innovantes dans ce genre, mais à chaque fois qu'une équipe prétend sauver le monde et révolutionner les choses, je suis extrêmement méfiant. Je suis devenu allergique au millénarisme scientiste, par respect pour la science.

 

Il y a 12 heures, Noob a dit :

En plus pour en revenir à la discussion plus globale avec Nick, il est très probable que seul les anticorps contre la spicule soient neutralisants

Je ne suis pas super convaincu. Si c'était le cas, on n'observerait pas un si grand écart de robustesse entre l'immunité post-infection et l'immunité post-injection. Mais sans doute l'avenir apportera-t-il davantage de "deaunnées sur le Quauvide".

[Noob]

1 hour ago, Rincevent said:

Je ne suis pas super convaincu. Si c'était le cas, on n'observerait pas un si grand écart de robustesse entre l'immunité post-infection et l'immunité post-injection. Mais sans doute l'avenir apportera-t-il davantage de "deaunnées sur le Quauvide".

Qu'entends-tu par robustesse et dans quelle sens est l'écart ? La robustesse aux variants ?

J'ai un peu abandonner la collecte d'info sur le sujet, mais j'en était resté à les vaccins ont l'air de bien tenir face aux variants du moments en ce qui concerne les formes graves. 

Et je n'ai rien en tête au sujet de l'immunité post-infection, ni dans un sens ni dans l'autre. Juste qu'à cause des populations vaccinnées en premier il est normal d'avoir une surreprésentation des cas graves parmi les vaccinés. Les plus jeunes étant moins vaccinés et plus actifs il est normal qu'ils surreprésentent les cas de covid légers.

[Rincevent]

Il y a 2 heures, Noob a dit :

Qu'entends-tu par robustesse et dans quelle sens est l'écart ? La robustesse aux variants ?

Oui. Typiquement le paramètre qu'on ne connaîtra finement qu'une fois qu'on aura beaucoup de recul, et qu'en attendant on ne peut sérieusement estimer que par heuristique.

[Noob]

33 minutes ago, Rincevent said:

Oui. Typiquement le paramètre qu'on ne connaîtra finement qu'une fois qu'on aura beaucoup de recul, et qu'en attendant on ne peut sérieusement estimer que par heuristique.

Mais tu en as dit plus que ça non ? Tu parles d'un "si grand écart", tu as des trucs plus précis ?

Sinon le bon article c'est celui-ci, publié dans Cell.

https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0092867420310035?token=5E0DF2CD674D0712EDE095CF4D711DF811EF127F6BBF1AEDE5DF233D72A5AA0BE7E23FA5ABD415D24142E4FEC449039A&originRegion=eu-west-1&originCreation=20210822172806Et un talk si tu préfères:

 

[Rincevent]

il y a 1 minute, Noob a dit :

Mais tu en as dit plus que ça non ? Tu parles d'un "si grand écart", tu as des trucs plus précis ?

Le fait que beaucoup de vaccins ne protègent, à six mois d'écart, qu'à environ 40-50 % du variant Delta (qui a quelque chose comme cinq ou six mutations par rapport à la souche d'origine dans la spicule), alors que l'infection par d'autres coronavirus (donc des parents nettement plus éloignés) semblent apporter une immunité au moins comparable à plus long terme, au moins selon des résultats préliminaires comme ici ou encore ici.

 

Ça reste spéculatif, mais pas plus spéculatif que ce que l'on prévoit de l'immunité provoquée par injection vaccinale.

[GilliB]

à l’instant, Rincevent a dit :

Le fait que beaucoup de vaccins ne protègent, à six mois d'écart, qu'à environ 40-50 % du variant Delta (qui a quelque chose comme cinq ou six mutations par rapport à la souche d'origine dans la spicule), alors que l'infection par d'autres coronavirus (donc des parents nettement plus éloignés) semblent apporter une immunité au moins comparable à plus long terme, au moins selon des résultats préliminaires comme ici ou encore ici.

 

Ça reste spéculatif, mais pas plus spéculatif que ce que l'on prévoit de l'immunité provoquée par injection vaccinale.

Je pense que tant que l'on pensera physiopathologie et pas terrain, on ne comprendra pas le covid. Le covid n'est pas un virus foncièrement létal, mais il existe un stock de victime potentiel.

Dans les pays sous-développés, il y a 500k enfants des moins de 1 ans qui meurent de diarrhées qui ne tuent personne en France. On a de l'eau potable.

Le covid révèle le pendant inverse des social démocratie, non pas un stock de nourrissons sans eau potable, mais un stock de vieux qui sont maintenus dans un état physiologique déplorable.

Je connais bien les EHPAD, et les résidants sont maintenus hors du raisonnable en vie, quoi qu'il en coûte.

[Noob]

20 minutes ago, Rincevent said:

Le fait que beaucoup de vaccins ne protègent, à six mois d'écart, qu'à environ 40-50 % du variant Delta (qui a quelque chose comme cinq ou six mutations par rapport à la souche d'origine dans la spicule), alors que l'infection par d'autres coronavirus (donc des parents nettement plus éloignés) semblent apporter une immunité au moins comparable à plus long terme, au moins selon des résultats préliminaires comme ici ou encore ici.

Justement il y a autant d'études qui montrent une relativement bonne protection (> 80%) face au Delta donc pour l'instant c'est de l'ultra spéculatif.

https://www.healthline.com/health-news/heres-how-well-covid-19-vaccines-work-against-the-delta-variant

 

Et comme le dit Gillib comme on a vacciné les mourants en janvier on a un biais très fort vers une perte d'efficacité de la vaccination. D'ailleurs l'étude israélienne donne des résultats de 80% lorsque on sépare par tranche d'âge.

https://www.covid-datascience.com/post/israeli-data-how-can-efficacy-vs-severe-disease-be-strong-when-60-of-hospitalized-are-vaccinated

Ok c'est contre les cas graves uniquement. Et c'est vrai qu'il reste encore un flou aujourd'hui sur l'efficacité dans le temps contre les formes plus légères.

 

[Rincevent]

Time will tell.

[Noob]

En ce qui concerne le vaccin de Moderna:

Quote

One Sentence Summary Deep mutational scanning shows the mRNA-1273 RBD-binding antibody response is less affected by single viral mutations than the infection response.

Spoiler

The susceptibility of immunity to viral evolution is shaped in part by the breadth of epitopes targeted. Here we compare the specificity of antibodies elicited by the mRNA-1273 vaccine versus natural infection. The neutralizing activity of vaccine-elicited antibodies is even more focused on the spike receptor-binding domain (RBD) than for infection-elicited antibodies. However, within the RBD, binding of vaccine-elicited antibodies is more broadly distributed across epitopes than for infection-elicited antibodies. This greater binding breadth means single RBD mutations have less impact on neutralization by vaccine sera than convalescent sera. Therefore, antibody immunity acquired by different means may have differing susceptibility to erosion by viral evolution.

Publié dans Science Translational Medicine.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.14.439844v1

 

Et comment les mutations sont sélectionnées par les anticorps des patients infectés.

Paru dans Nature Communications 

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.17.435863v1

Quote

The plasma-escape maps most closely resemble those of a single class of antibodies that target an epitope on the RBD that includes site E484. Therefore, although the human immune system can produce antibodies that target diverse RBD epitopes, in practice the polyclonal response to infection is dominated by a single class of antibodies targeting an epitope that is already undergoing rapid evolution.

 

[Noob]

La vidéo que j'ai posté plus haut vaut vraiment le coup, il y a d'ailleurs une bonne référence qui fera plaisir à Nick concernant la protection apportée par une infection à sars-cov-1. Il s'agirait en l'occurence de l'anticorps S309 qui permet de neutraliser une partie plus stable de la spicule.

Il y a bien 6 ou 7 papiers de résumés en 1h ça vaut vraiment le coup.

Le focus principal est surtout la sélection d'anticorps monoclonaux ou de cocktail d'anticorps pour avoir une meilleure résistance aux mutations, mais les mêmes informations devraient aussi servir à la création de nouveaux vaccins visant les parties les moins mutantes de la spicule.

Un article dont il est question dans la vidéo est sorti dans Nature en juillet https://www.nature.com/articles/s41586-021-03817-4.

 

[Freezbee]

Amusant...

 

 

[Bézoukhov]

https://www.linkedin.com/posts/frank-grouhel-20a8781b_comparaison-avec-moyenne-2012-19-ugcPost-6835599992594554880-Vj9P

Je trouve la présentation pas mal.

C'est une compilation assez bête de statistiques, mais en terme de présentation des chiffres, c'est la manière dont il faut les présenter quand on a fait un peu d'analyse de mortalité.

[Nick de Cusa]

Le role des pneumonies nosocomiales et mon sentiment est que ce n'est pas mieux chez nous

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33110587/

[Rincevent]

Mais enfin, ne sais-tu pas que "les antibiotiques, c'est pas automatique", comme le répète Santé Publique France dans sa grande sagesse ?  

[Noob]

20% des morts du covid présentent des anticorps contre les interférons de type 1. 

https://presse.inserm.fr/un-quart-des-formes-severes-de-covid-19-sexpliquent-par-une-anomalie-genetique-ou-immunologique/43635/?fbclid=IwAR2RO8470GJqQj67XiHm0kHDZqP33PApymultkMsNiPqOl3CfsHh75HsuV4&sfns=mo

 

Quote

la présence d’auto-anticorps dirigés contre les IFN 1 sont très rares avant 65 ans (0,2 à 0,5%) et augmentent ensuite exponentiellement en vieillissant. Ils atteignent 4% entre 70 et 79 ans, et 7% entre 80 et 85 ans. Les causes et les mécanismes de cette augmentation dans la population générale restent à élucider mais celle-ci explique en partie pourquoi l’âge est un facteur de risque majeur dans le développement de formes graves de Covid-19.

 

[Rincevent]

C'est une piste que Jean-Laurent Casanova, évoqué dans le papier, explore depuis presque un an.

 

(A partir de 9:40 notamment). Les deux papiers évoqués à la fin de la vidéo sont présents en source de l'article que tu postes.

 

Ceci dit, le fait que la fréquence des auto-anticorps augmente avec l'âge semble être une nouveauté.

[Rübezahl]

Il y a 5 heures, Rincevent a dit :

Ceci dit, le fait que la fréquence des auto-anticorps augmente avec l'âge semble être une nouveauté.

Je connais plusieurs cas dans les seniors que je connais.

[Noob]

Il y aurait bien un lien entre la quantité de virus à laquelle on est exposé et la sévérité de la maladie. Etude sur des singes mais pas encore validée.

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009865

 

C'est un truc que j'ai remarqué dans mon entourage. Chez les personnes entre 30 et 45 ans, c'est la personne qui ramenait le covid à la maison qui faisait une forme moins grave que son conjoint.

Par contre difficile de quantifier l'impact réel de cette variable sur les hospitalisations ou les décès. Ça peut expliquer une bonne partie de la saisonnalité, mais à part ça, mystère.

[Nick de Cusa]

Qui a été designé hospitalisé Covid ? Impossible d'avoir une meilleure source.

 

[h16]

Le niveau de malaise, de rétropédalage et d'enfumage est élevé dans cette vidéo. 

[Nick de Cusa]

Qui ne voit pas combien cette classe d'exploiteurs est detestable ? 

[Jesrad]

A confirmer in vivo, mais les anticorps ciblant NTD sur la spicule, typiquement produits par la vaccination à ARNm, favorisent l’infection par le variant delta au lieu de la neutraliser (ADE):

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34384810/

[Rincevent]

[Mathieu_D]

Ça ne doit pas te plaire @Rincevent vu que c'est une anticipation suite à une modélisation :

"Using molecular modeling approaches, we show that enhancing antibodies have a higher affinity for Delta variants than for Wuhan/D614G NTDs. We show that enhancing antibodies reinforce:

[Rincevent]

C'est de la biologie moléculaire (ou de la chimie quantique), pas de l'épidémiologie. J'espère que tu t'amuses bien à jouer avec des hommes de paille.

 

(D'autant que, comme @Jesrad l'a précisé, c'est à confirmer in vivo.)

[Mathieu_D]

9 minutes ago, Rincevent said:

C'est de la biologie moléculaire (ou de la chimie quantique), pas de l'épidémiologie. J'espère que tu t'amuses bien à jouer avec des hommes de paille.

Mmmh je n'ai pas encore saisi la logique avec laquelle tu rejettes les modelisations dans telle discipline mais pas dans une autre.

[Ultimex]

Supposition résumée en deux mots, dit de manière peu propre : le nombre de variables à prendre en compte + la facilité à recaler un modèle avec la réalité (ce qui, personnellement, ne me semble pas déconnant comme approche). Ainsi, par exemple : détermination par modélisation des modes propres d'un moteur fusée ( nombre de variables pertinentes relativement limités, recalage possible avec des essais) vs. modélisation d'une épidémie (échelle différente -> nombre de variables pertinentes beaucoup plus importante (intégrant des humains au comportement plus aléatoire) + recalage beaucoup plus difficile (du fait du nombre de variables + durée du phénomène étudié)). 

[Rincevent]

il y a 20 minutes, Mathieu_D a dit :

Mmmh je n'ai pas encore saisi la logique avec laquelle tu rejettes les modelisations dans telle discipline mais pas dans une autre.

Je le constate, en effet. Pour le faire simple : ça dépend du niveau de complexité. (Edit : @Ultimex décrit bien l'idée.)

 

La chimie quantique, c'est compliqué, mais ce n'est pas complexe, c'est parfaitement prévisible avec des équations précises à dix décimales si tu y mets les ressources pour les résoudre. Le vivant, c'est au moins un ou deux niveaux de complexité (d'émergence, si tu veux) en plus. L'infectiologie, qui prend en compte les interactions entre au moins deux êtres vivants, au moins un cran de plus que la physiologie du vivant (ou deux crans, si l'on prend en compte l'évolution). L'épidémiologie, i.e. l'infectiologie portée au niveau non plus individuel mais social (donc avec des interactions entre infectés/infectables) et écologique (prendre en compte les éventuelles espèces réservoirs, par exemple), encore au moins un cran ou deux de plus que l'infectiologie.