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Freezbee

Par Freezbee
dans COVID-19

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Jesrad

Jesrad

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Je ne crois pas m’avancer beaucoup en affirmant que cette polymérase n’a pas été selectionnée chez nos lointains ancêtres par l’évolution juste parce qu’elle promeut le cancer, hein.

Rincevent

Rincevent

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il y a 1 minute, Jesrad a dit :

Je ne crois pas m’avancer beaucoup en affirmant que cette polymérase n’a pas été selectionnée chez nos lointains ancêtres par l’évolution juste parce qu’elle promeut le cancer, hein.

Il se pourrait même qu'elle ait été sélectionnée parce qu'elle promouvrait l'immunisation (des descendants) contre les ribovirus par intégration au génome. Ou pour toute autre raison qui pourrait émerger un jour du travail d'un chercheur un peu curieux.

Sloonz

Sloonz

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1 hour ago, Rincevent said:

Il se pourrait même qu'elle ait été sélectionnée parce qu'elle promouvrait l'immunisation (des descendants) contre les ribovirus par intégration au génome

Hein ? Si tu intègres des antigènes d'un virus dans le génome (des descendants), ils seront exprimés dans le thymus et donc non-reconnaissables par le système immunitaire adaptatif.

Rincevent

Rincevent

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il y a 6 minutes, Sloonz a dit :

WTF.

Si tu intègres des antigènes d'un virus dans le génome (des descendants), ils seront exprimés dans le thymus et donc non-reconnaissables par le système immunitaire adaptatif.

Tu n'intègres pas ses antigènes, tu intègres son matériel génétique (éventuellement traduit). Et si il est intégré avec des (épi)mutations bien placées, ça peut avoir des fonctions immunitaires.

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354219301986

https://www.mdpi.com/1467-3045/34/1/2

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169534712001681

 

Ceci dit, ça pourrait aussi avoir un rôle dans les maladies auto-immunes.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4131434/

 

Bref, tout ceci est un peu à la pointe, et on y verra plus clair dans 10 ou 20 ans.

Sloonz

Sloonz

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Ceci dit, pour vaguement la même raison que Jesrad suppose (probablement avec raison) que ce gène n'est pas évolutionnairement conservé pour le bien des cellules cancéreuses, je vais faire ma propre supposition, que pol-theta in-vivo et dans des conditions normales n'a pas d'activité de rétro-transcriptase significative : après tout HIV ne s’emmerde pas à trimballer sa propre rétro-transcriptase parce qu’il serait trop timide pour emprunter celle de nos cellules.

Rincevent

Rincevent

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On cite souvent à ce sujet l'exemple du rétrovirus du koala, qui donne des tumeurs assez horribles et qui s'est récemment intégré à une lignée germinale de je ne sais plus quelle colonie de koalas, leur conférant une forme d'immunité, mais je n'ai pas réussi à trouver de source assez précise.

Rincevent

Rincevent

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il y a une heure, Jesrad a dit :

Via Peter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516275/

De même que l’abus d’antibiotiques promeut les souches bactériennes résistantes aux antibios, la vaccination non-neutralisante promeut les variants virulents et résistants au vaccin...

Paint me surprised...

 

Remarque, la bonne nouvelle c'est que les résistances s'effacent dès que cesse la pression de sélection malavisée.

TODA

TODA

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1 hour ago, Jesrad said:

Via Peter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516275/

De même que l’abus d’antibiotiques promeut les souches bactériennes résistantes aux antibios, la vaccination non-neutralisante promeut les variants virulents et résistants au vaccin...

C'est ce qu'on apprenait voilà presque 40 ans dans une fac de pharmacie traumatisée par le décès de son doyen  ( Philippe Maupas) faut dire qu'à l'époque tu passais toute ta vie pour mettre au point un vaccin, et finissais nobélisable...désolée, je n'ai plus mes polycops....

Antoninov

Antoninov

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On 8/14/2021 at 7:06 PM, Jesrad said:

Via Peter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516275/

De même que l’abus d’antibiotiques promeut les souches bactériennes résistantes aux antibios, la vaccination non-neutralisante promeut les variants virulents et résistants au vaccin...

 

On 8/14/2021 at 8:30 PM, Rincevent said:

Paint me surprised...

 

Remarque, la bonne nouvelle c'est que les résistances s'effacent dès que cesse la pression de sélection malavisée.

 

Vu que les consequences négatives sont probablement principalement pour les non-vaccinés, je pense que cela ne remet pas en cause l'intérêt de la vaccination...(je ne juge pas)

 

Antoninov

Antoninov

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Mais c'est vrai que ça remet en cause l'argument "les non-vaccinés profitent de la vaccination des autres". Non, peut-être pas, il y donc bien potentiellement des effets négatifs aussi... Reste à voir la balance finale... (et au fait, ça ne concerne que les poulets au dessus, pas encore le COVID, si?)

WBell

WBell

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On 7/27/2021 at 10:15 AM, Lancelot said:

Si seulement un être brillant, généreux et beau pouvait utiliser ces données pour les regrouper dans un même plot, le rendre cyclique sur une année et, osons rêver, le mettre à jour toutes les semaines...

Et modeste ! 

Noob

Noob

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On 8/16/2021 at 12:30 PM, Antoninov said:

Vu que les consequences négatives sont probablement principalement pour les non-vaccinés, je pense que cela ne remet pas en cause l'intérêt de la vaccination...(je ne juge pas)

Surtout le mot clé c'est promouvoir et non pas développer. En cas de pandémie il y a de toute façon de millions de variants, tous plus ou moins capable d'infecter.

Et comme l'immunité obtenue après infection exercera la même pression, je ne vois pas en quoi la vaccination empirerait la situation. L'intérêt de la vaccination de ce point de vue là est de permettre de réduire la population de départ susceptible de produire des variants.

Il y a aussi un truc à envisager, c'est qu'aujourd'hui on se rapproche de vaccin adaptable rapidement pour lutter contre les variants.

Nick de Cusa

Nick de Cusa

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non, il y a bien une difference favorable a l'immunite naturelle qui est bien plus large et diverse, allant bien au dela d'une approche anticorps seulement, par rapport a une approche etroite anticorps seulement.

 

On ne repetera jamais assez que l'imminite naturelle au SARS dure au moins 17. 

 

EDIT: 17 ans

Noob

Noob

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16 minutes ago, Nick de Cusa said:

non, il y a bien une difference favorable a l'immunite naturelle qui est bien plus large et diverse, allant bien au dela d'une approche anticorps seulement, par rapport a une approche etroite anticorps seulement.

C'est pas dépendant de la conception du vaccin ? Que ce soit le cas pour les vaccins actuels contre le sars-cov2 je veux bien l'imaginer, mais c'est pas forcément une caractéristique de tous les vaccins.

Rien n'empêche de modifier le vaccin actuel pour élargir la protection. On peut même simuler les mutations pour les classer selon l'effet qu'elles auront sur l'infectiosité. Donc au final on pourrait même créer un vaccin qui anticipe les formes plus virulentes. Et qui exerce une pression de sélection vers des variants moins dangereux.

Rincevent

Rincevent

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il y a 7 minutes, Noob a dit :

C'est pas plus dépendant de la conception du vaccin ? Que ce soit le cas pour les vaccins actuels contre le sars-cov2 je veux bien l'imaginer, mais c'est pas forcément une caractéristique de tous les vaccins.

Disons que les vaccins basés sur des virus complets, qu'ils soient tués ou affaiblis, ont plus de chance de répliquer une immunité large que ceux qui sont ciblés sur un unique antigène (en l'occurrence, la spicule).

  • Yea 2
Noob

Noob

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27 minutes ago, Rincevent said:

Disons que les vaccins basés sur des virus complets, qu'ils soient tués ou affaiblis, ont plus de chance de répliquer une immunité large que ceux qui sont ciblés sur un unique antigène (en l'occurrence, la spicule).

Justement, une fois qu'on sait ça, on peut mettre ce qu'on veut dans le vaccin. On pourrait même anticiper les mutations les plus dangereuses et les plus probables. 

Rincevent

Rincevent

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Il y a 1 heure, Noob a dit :

On pourrait même anticiper les mutations les plus dangereuses et les plus probables.

Hmmm, anticiper des déplacements aléatoires dans un espace à très grande dimensionnalité et hautement non-linéaire ? Tu dis ça sérieusement ?

Noob

Noob

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2 hours ago, Rincevent said:

Hmmm, anticiper des déplacements aléatoires dans un espace à très grande dimensionnalité et hautement non-linéaire ? Tu dis ça sérieusement ?

Le plus sérieusement du monde, faut que je retrouve le papier auquel je pense. J'ai fermé le lien hier damn it. Mais c'est pas si fou à imaginer. On sait que la contrainte c'est la compatibilité avec ACE2 et que les mutations n'arrivent pas par paquet de 100 à chaque fois.

En ce qui concerne la spike, il y a environ 200 bases qui codent la zone qui se lient à l'ACE2, donc on peut faire des simulations en swappant les bases pour trouver les mutations les plus dangereuses. Si tu supposes une seule mutation ça ne te fais que 800 alternatives à tester. Ça reste des heuristiques, mais dans la réalité une longue suite de mutations n'apparait pas non plus au pif, elle est le résultat d'une suite de petites améliorations. Et ça on a l'occasion de l'observer pour réajuster la recherche. Et il y a sans doute encore des tas d'astuces à découvrir pour réduire l'espace de recherche.

EDIT: Vala j'ai retrouvé, d'abord le thread qui vulgarise avec le point clé:

Par contre je retrouve pas la figure dans ce papier https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.292078v2

Pour ceux qui veulent rechercher, voici les papier de Tyler Starr sur biorxiv https://www.biorxiv.org/search/author1%3ATyler%2BN.%2BStarr%2B

Rincevent

Rincevent

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il y a 10 minutes, Noob a dit :

Le plus sérieusement du monde, faut que je retrouve le papier auquel je pense.

Je le lirai avec intérêt. Mais pour le moment je reste très sceptique, notamment pour les raisons que voici :

 

il y a 10 minutes, Noob a dit :

On sait que la contrainte c'est la compatibilité avec ACE2

Il n'y a pas que la compatibilité, aka l'affinité (la capacité à s'emboîter et à activer la cible) qui soit en jeu, il y a aussi l'avidité (la capacité à s'approcher de la cible de manière plus fiable que par simple mouvement brownien). Déjà, pas certain que les simulations prennent en compte les deux facteurs à la fois.

 

Oh, et tu savais que le virus peut aussi pénétrer d'autres types de cellules par les récepteurs L-SIGN ou DC_SIGN ?

 

il y a 16 minutes, Noob a dit :

les mutations n'arrivent pas par paquet de 100 à chaque fois.

Non, mais par paquets de quatre ou cinq ça arrive, notamment pour les souches qui passent par un hôte animal (c'est le cas de la souche "visons", qui a donné la deuxième vague). Et ça porte l'espace de recherche à la puissance correspondante.

il y a 21 minutes, Noob a dit :

En ce qui concerne la spike, il y a environ 200 bases qui la codent

La spicule du Sars-Cov-2 fait 1273 acides aminés, pas 200. La zone de contact en fait sans doute moins, mais le reste de la protéine ne sert pas à rien, notamment pour ce qui est de l'intégrité de l'assemblage du trimère.

il y a 23 minutes, Noob a dit :

donc on peut faire des simulations

AlphaFold a certes constitué une avancée majeure dans ce sens, mais même 90 % de réussite n'est pas 100 % (et vu le nombre de molécules à simuler, ça commence à faire beaucoup de trous dans la raquette, d'autant qu'en fait le vrai pourcentage de réussite est nettement inférieur parce que le critère retenu était purement géométrique et pas fonctionnel).

 

Ah, et je n'ai pas vu les détails, mais si AlphaFold a réussi à simuler des conformations protéiques, je doute fort qu'il ait simulé des polymères protéiques (la spicule est un trimère), ni des glycoprotéines (ce qu'est la spicule).

 

il y a 29 minutes, Noob a dit :

en swappant les bases pour trouver les mutations les plus dangereuses

Pourquoi swapper (je suppose que tu parles de SNPs), plutôt que d'envisager des délétions, insertions, ou même des mutations multi-bases plus complexes ? Avec de telles hypothèses "simplificatrices", la raquette va vite avoir un format timbre-poste.

 

il y a 33 minutes, Noob a dit :

Si tu supposes une seule mutation ça ne te fais que 800 alternatives à tester.

Avec des "si"... je te laisse compléter le proverbe. J'ai détaillé plus haut pourquoi aucun de ces "si" ne me semblait crédible dans l'état actuel des choses, même de loin.

 

il y a 37 minutes, Noob a dit :

dans la réalité une longue suite de mutations n'apparait pas non plus au pif, elle est le résultat d'une suite de petites améliorations

Oui et non. Natura non facit saltus (ou en tous cas pas trop), mais l'évolution est procède souvent par "recuit" (un passage par des étapes dégradées qui permettent d'accéder à des optima distants, impossibles à atteindre en ne sélectionnant que les mutations neutres ou améliorantes).



TL;DR : il y a beaucoup de choses prometteuses, mais prétendre qu'on pourra à court terme utiliser ça productivement et de manière routinière, c'est donner de faux espoirs. La technologie ne me semble pas mature, et ses promoteurs non plus. ;) Restreindre l'espace des recherches quand la nature l'explore en entier, c'est se condamner à se faire surprendre à chaque fois par des trucs qu'on n'avait pas prévus, non pas parce qu'on ne les connaissait pas, mais parce qu'on a refusé de les prendre en compte. Ce n'est pas une possibilité, c'est une promesse, parce que "Life, uh, finds a way".

  • Yea 1
NicolasB

NicolasB

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5 hours ago, Nick de Cusa said:

non, il y a bien une difference favorable a l'immunite naturelle qui est bien plus large et diverse, allant bien au dela d'une approche anticorps seulement, par rapport a une approche etroite anticorps seulement.

 

On ne repetera jamais assez que l'imminite naturelle au SARS dure au moins 17. 

 

17 mois?

GilliB

GilliB

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il y a 57 minutes, Noob a dit :

Le plus sérieusement du monde, faut que je retrouve le papier auquel je pense. J'ai fermé le lien hier damn it. Mais c'est pas si fou à imaginer. On sait que la contrainte c'est la compatibilité avec ACE2 et que les mutations n'arrivent pas par paquet de 100 à chaque fois.

En ce qui concerne la spike, il y a environ 200 bases qui codent la zone qui se lient à l'ACE2, donc on peut faire des simulations en swappant les bases pour trouver les mutations les plus dangereuses. Si tu supposes une seule mutation ça ne te fais que 800 alternatives à tester. Ça reste des heuristiques, mais dans la réalité une longue suite de mutations n'apparait pas non plus au pif, elle est le résultat d'une suite de petites améliorations. Et ça on a l'occasion de l'observer pour réajuster la recherche. Et il y a sans doute encore des tas d'astuces à découvrir pour réduire l'espace de recherche.

EDIT: Vala j'ai retrouvé, d'abord le thread qui vulgarise avec le point clé:

Par contre je retrouve pas la figure dans ce papier https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.292078v2

Pour ceux qui veulent rechercher, voici les papier de Tyler Starr sur biorxiv https://www.biorxiv.org/search/author1%3ATyler%2BN.%2BStarr%2B

Je te trouve bien confiant dans la science. 

Les mutations sont imprévisibles, c'est comme l'ordre spontanée vs planification étatique. Tout ne se passe pas comme prévu.

  • Yea 1
Rincevent

Rincevent

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Ok, alors le premier papier a un scope à la fois différent et beaucoup plus humble : il s'agit de prévoir les mutations, uniquement dans le "receptor-binding domain" (RBD), qui permettraient à la spicule d'échapper aux anticorps. C'est une application beaucoup plus crédible, même si je pense qu'il faut voir ça comme une piste pour générer de nouvelles idées, et non pas comme l'intégralité de ce qu'il y a à trouver.

 

Première limite trouvée en parcourant le papier : l'équipe n'a testé que 10 anticorps différents (il est à parier qu'il y en a beaucoup plus, ils le mentionnent eux-mêmes). Un point positif, la prise en compte des "mutants with decreased ACE2 affinity that might enable antibody escape". Mais comme prévu, leur "nearly all possible amino-acid mutations in the 201-residue RBD" est un pieux mensonge ; au mieux, ils ont testé la plupart des SNPs qui gardaient un RBD vaguement compatible avec ACE2, pas l'ensemble de la spicule, et notamment pas les autres domaines intéressants.

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